Sucedió en el mayorazgo a su abuelo Álvaro de Zúñiga y Guzmán, I duque de Béjar y Plasencia, en 1488. Fue consejero de estado del emperador del Sacro Imperio Carlos V. Participó con su pendón y hueste en la guerra de Granada desde el 1482 hasta su rendición en 1492 y en la derrota de la rebelión de los comuneros de Castilla en 1520.

Hijo de Pedro de Zúñiga y Manrique de Lara, II conde de Bañares, I conde de Ayamonte, y de su esposa Teresa de Guzmán.

Los Reyes Católicos le hacen merced por real cédula en 1486 de una de las tres alcaidías mayores de Sevilla y le confirman por real cédula en 1486 el oficio de justicia mayor y alguacil mayor de Castilla, que su padre, abuelo, bisabuelo y tatarabuelo lo tuvieron.

A la muerte de su abuelo Álvaro de Zúñiga heredó, según su testamento, sus títulos, señoríos y estados pero sus tíos no estaban conforme con la herencia. Isabel I (reina de Castilla) aprovechando estas circunstancias quiso disminuir el patrimonio de un linaje, que ella juzgaba con excesiva fortuna, por lo que aconseja a algunos caballeros importantes de Plasencia, que se apartasen de la obediencia y sujeción al nuevo duque de Plasencia y se redujesen a la corona real y les dio licencia para tomar las armas contra su señor.

Los Carvajal, que en el pasado habían sido responsables de incidentes, promovieron ayudados de sus deudos y aliados un levantamiento en Plasencia en 1488, reclamando la liberación del municipio, estableciendo un asedio al castillo y llamando al rey Fernando II “el Católico” para entregársela. Entró el 20 de octubre de 1488 en Plasencia y prestó juramento en la catedral de Santa María la Mayor, incorporando así Plasencia a la corona de Castilla.